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Lezione 7

MALATTIE EXTRAPIRAMIDALI

In questo capitolo vengono descritte le principali malattie del sistema extrapiramidale. Il criterio in base al quale esse sono raggruppate è quello anatomo-clinico: tali malattie sono caratterizzate da disturbi del tono e del movimento, sostenuti da disfunzioni delle varie strutture che compongono il sistema extrapiramidale. Dal punto di vista etiologico, si tratta di forme molto eterogenee: accanto a malattie degenerative primarie, si trovano malattie di natura vascolare, infiammatoria, tossica, traumatica e tumorale. In questo capitolo sono descritte anche le sindromi ticcose e le sindromi mio cloniche. Esse non sono (nella maggior parte dei casi) sostenute da disfunzioni del sistema extrapiramidale; vengono tuttavia trattate in questa sede, perché sono caratterizzate clinicamente da movimenti anormali.

MORBO DI PARKINSON (Parkinson Disease) Definizione ed epidemiologia

Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa primaria del sistema extrapiramidale, caratterizzata clinicamente dalla tiroide: tremore di riposo, rigidità ed ipocinesia. La malattia inizia di solito tra i 50 ed i 60 anni, senza differenze di sesso, ed ha un’evoluzione clinica e lentamente progressiva nell’arco di decenni. La prevalenza nella popolazione generale è di circa il 2 per 1.000; essa cresce progressivamente con l’età : assente prima dei 40 anni, la malattia colpisce circa il 2 per 100 dei soggetti di oltre 80.

Patogenesi

Il morbo di Parkinson è sostenuto da una degenerazione primaria (“idiopatica”) del locus niger. Essa determina un difetto di sintesi di Dopamina (DA), normalmente prodotta dalle cellule della sostanza nera e trasportata allo striato attraverso le fibre del fascio nigro-striatale. Il difetto di DA a livello dello striato si traduce in una disfunzione di questa struttura, nella quale normalmente la DA svolte un’azione di tipo inibitore. La malattia di Parkinson è quindi espressione di un’ipofunzione del sistema dopaminergico nigro-striatale; ad essa fa riscontro una relativa iperfunzione dei sistemi colinergici e GBA-ergici dello striato, liberati dal controllo inibitore della DA. La rottura dell’equilibrio tra il sistema dopaminergico, da una parte, e i sistemi colinergico e GBA-ergico, dall’altra, è all’origine dei disturbi che caratterizzano la malattia di Parkinson. Come vedremo in seguito, lo scopo del trattamento è di restaurare tale equilibrio mediante farmaci che aumentano l’attività del sistema dopaminergico o farmaci che riducono l’attività del sistema colinergico.

Quadro ClinicoTremore a riposo: Il tremore parkinsoniano è un tipico tremore di riposo: è presente durante l’inattività muscolare e cessa durante l’azione. Nel mantenimento di postura (per esempio braccia protese) il tremore è assente all’inizio, poi compare ed aumenta progressivamente d’ampiezza. Il tremore scompare durante il sonno. Il tremore parkinsoniano è costituito da oscillazioni ritmiche, regolari, a frequenza relativamente lenta (4-8 hz). E’ diffuso a gran parte del corpo, ma prevale in alcune sedi: alle mani (le oscillazioni ritmiche del pollice e dell’indice, ad estremità accostate, simulano il gesto di “contare monete” o “fare pillole”), ai polsi (“battere il tamburo”), ai piedi (“battere il tempo”), alla mandibola, alla lingua. Il tremore non interessa mai i movimenti oculari.

Rigidità: i suoi caratteri distintivi sono:

a) la distribuzione dell’ipertono ai muscoli flessori ed estensori,

b) la costanza del grado di ipertono per tutta l’ampiezza dell’escursione del movimento passivo,

c) il mantenimento della postura passivamente imposta (=elasticità). Questi aspetti fanno definire lo ipertono parkinsoniano come una “rigidità a tubo di piombo” e lo differenziano nettamente dall’ipertono piramidale (spasticità). La rigidità parkinsoniana assume spesso un carattere “a ruota dentata”, particolarmente apprezzabile all’inizio della mobilizzazione passia e a livello dei polsi e dei gomiti.

Ipocinesia: l’ipocinesia (o bradicinesia) consiste in una riduzione dell’iniziativa motoria (per cui il malato tende a restare immobile e passa all’azione con una certa latenza) ed in una riduzione globale della velocità dei movimenti volontari, che vengono eseguiti con lentezza e difficoltà. Rigidità ed ipocinesia condizionano una seria di disturbi motori, tipici della malattia di Parkinson:

a) La facies è amimica, come quella di una maschera, lo sguardo è fisso. L’ammiccamento è raro. L’amimia contrasta con l’emotività dei malati, che è normale.

b) la parola è lenta, monotona, priva di modulazioni espressive; la voce ha di solito un basso volume, al punto che può essere difficile capire ciò che dice il malato. Talvolta il ritmo di emissione delle parole è lento all’inizio, poi accelera progressivamente (“tachifemia parossistica”) in altri casi c’è la ripetizione dell’ultima parola per più volte (palilalia).

c) la scrittura è di solito caratterizzata dalla piccolezza dei caratteri (micrografia), più raramente è irregolare perché disturbata dal tremore.

d) la postura globale dei malati è molto caratteristica: la testa ed il tronco sono leggermente inclinati in avanti, le braccia sono accollate al tronco, gli avambracci semiflessi davanti al tronco, le ginocchia sono pure leggermente flesse (“atteggiamento camptocormico”).

e) la marcia è molto evocatrice: la messa in moto è difficile e richiede uno sforzo di concentrazione, dopo di che il malato parte ed avanza a piccoli passi, con piedi incollati al suolo, senza movimenti pendolari degli arti superiori. Particolari difficoltà il malato incontra se deve superare una soglia o se deve invertire la direzione della marcia: può bloccarsi sul posto, senza riuscire a staccare i piedi da terra. In qualche caso la marcia inizia con lentezza e poi accelera in modo progressivo, “come se il malato inseguisse il proprio centro di gravità (marcia festinante o “progressione metadromica”).

Altri segni: oltre alla triade tipica, i malati possono presentare vari altri disturbi: a) Ipersecrezione delle ghiandole sudoripare, sebacee e salivari, con conseguente ipersudorazione, seborrea (che dà al volto dei malati un tipico aspetto “lucido”) e scialorrea.b) Parestesie intense e fastidiose, evocate soprattutto dal riposo e alleviate dal movimento. Esse possono realizzare uno stato di “acatisia”, cioè, di continuo bisogno di muoversi, per cui il malato deve continuamente camminare avanti e indietro senza poter rimanere seduto o sdraiato nel letto.c) Disturbi del sonno: l’insonnia è molto comuned) Anomalie dei riflessi: in contrasto con la rarità dell’ammiccamento spontaneo, il riflesso naso-palpebrale è molto vivace e nono presenta il fenomeno dell’abitudine; anche i così detti “riflessi arcaici” sono esagerati. I riflessi profondi possono essere anch’essi vivaci e ci può essere il segno di Babinski. e) Nella malattia di Parkinson alcuni rilievi negativi servono a confermare la diagnosi: la forza è normale, mancano difetti obiettivi delle sensibilità e l’intelligenza resta a lungo normale. Il “bradipsichismo” dei parkinsoniani è più apparente che reale ed è legato all’amimia e all’ipocinesia. Solo nei casi molto avanzati si può osservare un certo grado di deterioramento mentale.

Forme cliniche

All’inizio, la sintomatologia può essere localizzate ad un emicorpo (“emi-parkinson”), ma con il passare del tempo i disturbi diventano di regola bilaterali. In rapporto all’intensità dei tre segni fondamentali della malattia, si possono distinguere tre varietà cliniche:1. forma completa, “tremo-acinetrico-ipertonica”;2. Forma “acinetico-ipertonica” senza tremore3. Forma “ipercinetica”, in cui il tremore è il sintomo dominante.

Terapia
  1. L-Dopa. È il farmaco d’elezione per il trattamento della M. di Parkinson. L-Dopa è il precursore della dopamina, che non può essere somministrata perché non attraversa la barriera emato-encefalica. L’ L-DOPA viene associato ad un inibitore della DOPA-decarbossilasi, in modo da aumentare l’assorbimento intestinale. I preparati commerciali sono costituiti dalle due sostanze associate (Sinemet; Madopar). La dose abitualmente impiegata è di 500-800 mg di L-Dopa al giorno, suddivisi in tre-quattro somministrazioni. Il farmaco è efficace contro tutti i segni parkinsoniani, soprattutto la rigidità e l’ipocinesia. Sul tremore, l’efficacia è relativamente inferiore. Gli effetti secondari più comuni sono i disturbi gastrici (nausea, vomito) e quelli mentali (confusione). I fenomeni di iperdosaggio sono rappresentati dalla ipercinesie coreo-atetosiche
  2. Anti-colinergici. Erano gli unici farmaci anti-parkinsoniani prima dell’avvento dell’L-Dopa e non sono stati completamente soppiantati da essa: trovano ancora indicazioni, soprattutto nelle forme ipercinetiche. Possono essere associati all’L-Dopa, o essere somministrati da soli. Tra i farmaci più usati, ricordiamo: l’Artane (triexifenidile), il Disipal (orfenadrina) e il Kemadrin (prociclidina). Gli effetti secondari più comuni sono: la secchezza della bocca, la disuria e i difetti di accomodazione, tutti legati all’azione anti-colinergica.
  3. Amantadina (Mantadan). E’ un farmaco differente dagli altri due, che può essere usato da solo o, più spesso, in associazione. E’ attivo sia contro il tremore che contro la rigidità e l’ipocinesia; la sua efficacia è tuttavia inferiore a quella dell’L-DOPA. La dose giornaliera è di 200-300 mg.
  4. Chirurgia. Prima della DOPA-terapia, il trattamento chirurgico era molto in voga; ora viene eseguito solo in casi rari e selezionati: l’indicazione migliore è costituita dai casi di Parkinson unilaterale, ipercinetico, di età relativamente giovane. In tali casi, la terapia medica è spesso inefficace. L’intervento consiste nella coagulazione per via stereo tattica di un piccolo bersagli (di solito, il nucleo ventro-orale posteriore del talamo dal lato opposto al tremore)

Effetti a lungo termine della L-DOPA

Dopo oltre 10 anni dall’introduzione dell’L-DOPA nella terapia del m. di Parkinson, è ormai evidente che questo trattamento non ha risolto in modo definitivo il problema: esso frena per qualche anno il decorso della malattia nella maggior parte dei casi, ma non ne provoca l’arresto. Inoltre, con l’andare del tempo, i malati in terapia con L-DOPA presentano dei disturbi che non appartengono all’evoluzione naturale della malattia e sono invece legati alla terapia stessa. Gli effetti secondari più comuni sono le discinesie e i fenomeni di “on-off”.

a. Le discinesie consistono in movimenti anormali di tipo coreo-atetosico, localizzati principalmente alla faccia, alla bocca e alla lingua, più raramente agli arti. Essi possono diventare cosi disturbanti, da obbligare alla sospensione o alla riduzione della terapia. Sono espressione di un iperdosaggio relativo all’aumentata sensibilità dei recettori dopaminergici dello striato (“ipersensibilità da denervazione”). Possono essere corretti dalla riduzione della dose o dall’associazione di farmaci anti-dopaminergici (con il rischio di peggiorare però i segni parkinsoniani).

b. I fenomeni di “on off” consistono in episodi di marcata rigidità ed acinesia, intervallati da periodi di sblocco più o meno completo. Possono presentarsi subito dopo l’assunzione del farmaco, verso la metà del suo periodo d’azione, o alla fine di esso. I blocchi durano da minuti ad ore e sono vissuti dal malato con intensa angoscia. Il loro trattamento è molto difficoltoso. Dopo almeno tre anni di trattamento con L-DOPA solo la metà dei malati continuano a ricavare un beneficio dalla terapia; gli altri sono gravemente handicappati o dalla perdita di efficacia del farmaco (con accentuazione della sintomatologia parkinsoniana), o dalla comparsa delle discinesie e dei fenomeni “on off”. E’ stato descritto anche un deterioramento mentale in circa il 20% dei casi. Queste osservazioni hanno modificato gli attuali orientamenti nella terapia del M. di Parkinson: è consigliabile trattare i casi lievi ed iniziali con i farmaci tradizionali (anti-colinergici) e con l’amantadina (dopamino agonisti), riservando la L-DOPA a casi più compromessi. Anche in tali malati, è consigliabile usare basse dosi di farmaco, accontentandosi di ridurre i sintomi senza abolirli: in tal modo si spera di ritardare il più possibile la comparsa degli effetti secondari. I limiti della L-DOPA hanno anche stimolato la ricerca di farmaci alternativi,  agonisti dopaminergici, come la bromocriptina (parlo del), pergolide (nopar), ropinirolo (requip), pramipexolo (mirapexin) ritigotina (neupro), cabercolina (cabale), senza che sia stato ancora trovato il farmaco ideale.

LE SINDROMI PARKINSONIANE

Segni della serie parkinsoniana (tremore di riposo, rigidità ed ipocinesia) si possono osservare in molte condizioni, differenti dal morbo di Parkinson per la diversa etiologia ed il diverso contesto clinico-evolutivo. Dal punto di vista etiologico; le principali sindromi parkinsoniane sono le seguenti:

Forme degenerative

Sono dovute a degenerazioni primarie, differenti dal morbo di Parkinson per la topografia delle lesioni, non limitate nella sostanza nera. Il quadro clinico differisce dal morbo di Parkinson per la presenza di segni di disfunzione di altre strutture, oltre a quelle nigro-striate. Tra le sindromi parkinsoniane degenerative (tutte molto rare), ricordiamo:

a. La malattia di Shy-Drager in cui i segni parkinsoniani si associano a demenza, disturbi piramidali, cerebellari e neurovegetativi (in particolare: ipotensione ortostatica);

b. L’atrofia olivo-ponto-cerebellare, clinicamente simile alla precedente, eccetto che per l’assenza di disturbi neuro-vegetativi; c. La paralisi sopranucleare progressiva (PSP), caratterizzata da una rigidità intensa dei muscoli assiali (collo e tronco), da paralisi dei movimenti oculari coniugati e da decadimento mentale. Tutte queste forme hanno un’evoluzione più rapida della malattia di Parkinson, si associano a demenza progressiva e sono insensibili alla L-DOPA

Forma postencefalitica

Il parkinsonismo postencefalico ha ora un valore quasi esclusivamente storico, perché si manifestò durante l’epidemia di encefalite di Von Economo, negli anni 1917-26. I casi tuttora esistenti sono i superstiti di coloro che contrassero l’encefalite e svilupparono la sindrome parkinsoniana in quegli anni. Il parkinsonismo postencefalico è clinicamente simile al morbo di Parkinson; se ne distingue per alcune particolarità, come le “crisi oculogire” , caratterizzate da una rotazione forzata degli occhi e del capo verso l’alto (più rapidamente di lato), accompagnate da disturbi vegetativi (sudorazione, iperpnea) e da ansia intensa. Le crisi sono spesso scatenate da stimoli emotivi o sensitivi e durano da pochi minuti ad alcune ore. Altre encefaliti sporadiche possono lasciare come sequele una sindrome parkinsoniana, ma si tratta di casi molto rari.

Forma vascolare

Segni parkinsoniani si possono osservare nei malati con encefalopatie vascolari croniche, in associazione con decadimento mentale, sindrome pseudo-bulbare e segni piramidali ai quattro arti. Attualmente viene negata l’esistenza di un “Parkinsonismo arteriosclerotico” puro.

Forme tossiche e farmacologiche

L’ossido di carbonio ed il manganese possono causare una sindrome parkinsoniana cronica; i farmaci neurolettici (fenotiazine, butirrofenoni e reserpina) producono invece una sindrome parkinsoniana reversibile, che cessa dopo la sospensione della terapia; tali farmaci inducono una sindrome parkinsoniana perché sono degli antagonisti della dopamina.

Forme post-traumatiche

Una sindrome parkinsoniana può essere la sequela di un grave trauma cranico, ma più spesso si manifesta dopo ripetuti e moderati traumi, come avviene nella così della “encefalopatia dei boxeurs”, caratterizzata anche da deterioramento mentale.

Forme tumorali

Molto raramente, una sindrome parkinsoniana unilaterale può essere causata da un tumore, localizzato in un emisfero (lobo frontale soprattutto) o nei gangli della base.

IL TREMORE ESSENZIALE FAMIGLIARE

E’ un’entità a sé stante, nettamente distinta dal M. di Parkinson (PD), con la quale è invece molto spesso confusa dai non esperti. La sua frequenza è almeno pari a quella della M. di Parkinson.

Etiopatogenesi

La malattia è di solito famigliare e colpisce i due sessi. Può iniziare a tutte le età ma è più comune in quella avanzata (tremore senile). L’etiologia è ignota e non esistono alterazioni neuropatologiche.

Quadro clinico

L’unico segno della malattia è il tremore posturale e d’azione: assente a riposo, esso compare nel mantenimento della postura e nell’attività volontaria. Si localizza quasi sempre agli arti superiori e può rendere difficili le comuni operazioni manuali (scrivere, radersi, bere). Più raramente interessa i muscoli laringei (“voce belante”), il mento, la lingua, il collo (tremore del capo, che può essere in senso antero-posteriore: tremore “affermativo” o in senso rotatorio: tremore “negativo”). E’ molto raro l’interessamento degli arti inferiori. Come tutti i tremori, peggiora con l’emozione e quando il malato si sente osservato. Il resto dell’esame è completamente negativo: in particolare, non ci sono segni della serie parkinsoniana. Il tremore è attenuato dall’assunzione di alcool e alcuni malati rischiano di diventare etilisti.

Trattamento

Molti malati migliorano con la terapia medica. I farmaci efficaci sono:

a)   Il propranololo (beta-bloccante), alla dose giornaliera di 120 mg

b)   Il fenobarbital, alla dose di circa 1mg/kg/die, tale da produrre una concentrazio-ne plasmatica di        15 microgrammi/ml.

LE SINDROMI COREICHE

Sono un gruppo di malattie a diversa etiologia, accomunate dalla presenza di movimenti coreici. La disfunzione ha sede nello striato e, dal punto di vista biochimico, è di segno opposto rispetto al morbo di Parkinson: esiste una iperfunzione del sistema dopaminergico ed un’ipofunzione di quello colinergico e GABA-ergico. Dal punto di vista farmacologico, i movimenti coreici rispondono ai farmaci ad azione anti-dopaminergica (come le fenotiazine e l’haloperidolo), mentre sono peggiorati dall’L-DOPA. 

 

Forme etiologicheCorea di Huntington

E’ una malattia degenerativa, trasmessa con modalità autosomica dominante, che inizia di solito tra i 30 e i 50 anni ed ha un decorso lentamente progressivo. Il quadro clinico comprende movimenti coreici, disturbi del tono (di solito ipotonia, più raramente rigidità) e disturbi mentali (di tipo depressivo o psicotico all’inizio, di tipo demenziale in seguito).

Corea di Sydenham

E’ detta anche “corea minor” o “reumatica” o “infettiva”. Nella maggior parte dei casi compare in bambini affetti da malattia reumatica, più raramente in seguito ad altre malattie infettive, come la scarlattina, il tipo, l’influenza. E’ dovuta in ogni caso, ad una flogosi allergico-iprerergica che si localizza a livello dello striato. Analoga patogenesi ha probabilmente la corea gravidica, che colpisce soprattutto le donne che hanno già sofferto di cuna corea infettiva nell’infanzia.Quadro clinico. L’esordio è subdolo, caratterizzato da un cambiamento di carattere (irritabilità, instabilità dell’umore) e da un difetto dell’attenzione e della memoria. Per tali ragioni, la malattia attira di solito l’attenzione degli insegnanti, che notano un calo del rendimento scolastico ed un peggioramento della condotta del bambino. Il questa fase, le ipercinesie coreiche sono assenti o molto sporadiche e vanno attentamente ricercate (per esempio: invitando il bambino a tenere le braccia alzate sopra il livello della testa o a tenere la lingua protrusa). Con il passare dei giorni, le ipercinesie diventano sempre più frequenti ed ampie, per cui la diagnosi diventa chiara. Nella fase conclamata, sono presenti i seguenti segni:

a. Movimenti coreici;b. Ipotonia muscolare, talora così marcata da rendere difficili i movimenti e da simulare una paralisi (“corea molle”);

c. Disturbi psichici: accentuazione di quelli già segnalati;

d. Segni clinici e biologici della malattia reumatica (disturbi cardiaci, aumento della VES e del titolo anti-streptolisinico, ecc).Evoluzione. E’ di regola benigna: la malattia regredisce completamente nel giro di due-tre mesi. In casi rari, la malattia lascia delle sequele persistenti, sotto forma di lievi ipercinesie. Molto raramente la corea assume un carattere di estrema gravità, con ipercinesie violente e continue, disturbi della coscienza (delirio confuso, coma) e febbre alta. Questa forma (chiamata “stato di male coreico”), è sostenuta da un’encefalite acuta diffusa, non circoscritta allo striato. Terapia. Il trattamento della corea infettiva è di tre ordini:

1)-Anti-infiammatorio ed anti-reumatico: corticosteroidi ed antibiotici;

2)-Farmaci attivi sulle ipercinesie: fenotiazine (per es. Trilafon) o haloperidolo (serenase);

3)-Norme igieniche e generali: riposo a letto, ala riparo dagli stimoli sensitivi e sensoriali, che accentuano le ipercinesie e i disturbi psichici.

Corea vascolare

E’ dovuta a lesioni ischemiche dello striato e si manifesta in modo acuto, con ipercinesie coreiche localizzate ad un emisoma (emicorea post-apoplettica). In altri casi le ipercinesie non compaiono subito dopo l’ictus, che ha causato un’emiplegia, ma si rivelano dopo qualche tempo, quando l’emiplegia tende a regredire (emicorea post-emiplegica). In altri casi ancora, l’emicorea compare nel contesto di una sindrome talamica. Le emicoree vascolari tendono ad attenuarsi nel tempo e sono particolarmente sensibili ai farmaci antidopaminergici.

Altre sindromi coreiche

Movimenti coreici si possono osservare in corso di tireotossicosi, di lupus eritematoso sistemico e di trattamento con contraccettivi orali.

EMIBALLISMO

L’emiballismo è prodotto da una lesione del corpo di Lyus, di solito di natura vascolare (infarto o emorragia). Si manifesta in modo acuto, con movimenti involontari localizzati all’emisoma opposto, caratterizzati dall’estrema violenza, rapidità e ampiezza. La condizione è grave e può portare all’exitus; nei, nei lamati che sopravvivono, le ipercinesie persistono, pur attenuandosi leggermente, e si mostrano in genere poco sensibili ai farmaci antidopaminergici. E’ invece molto efficace il trattamento con alte dosi di corticosteroidi, associati a cloropromazina, a condizione di essere istituito fin dall’inizio della sintomatologia. Tale trattamento può sopprimere in modo definitivo le ipercinesie.

LE SINDROMI ATETOSICHE

Le sindromi atetosi che sono dovute a lesioni dello striato. Clinicamente sono caratterizzate da movimenti involontari aritmici, più lenti di quelli coreici, localizzati principalmente alla faccia (dove determinano smorfie lentamente mutevoli) e all’estremità degli arti (con aspetto di movimenti tentacolari continuamente varianti).

Forme cliniche

Le ipercinesie atetosi che si osservano nel quadro di varie malattie, in associazione con altri fenomeni. Le condizioni in cui si osservano più spesso sono:

a. paralisi cerebrali infantili: sono dovute a cause varie, che colpiscono il cervello sia in epoca pre-natale, che al momento del parto, che in epoca post-natale (lesioni traumatiche, anossiche, infiammatorie, emorragiche, ec). La sintomatologia è polimorfa : accanto alle paralisi, alle turbe intellettive, alle crisi epilettiche e ai disturbi del linguaggio, sono relativamente frequenti le ipercinesie coreiche ed atetosiche, di solito associate (coreo-atetosi).

b. ipercinesie atetosi che si riscontrano in altre più rare malattie degenerative dell’età infantile: l’atetosi doppia idiopatica e la M. di Hallervorden Spatz. In tali forme l’atetosi si associa a rigidità e deficit intellettivo.

IL MORBO DI WILSON

E’ una malattia degenerativa ereditaria caratterizzata da manifestazioni a carico di molti organi, in particolare dl cervello e del fegato.

Etiopatogenesi

E’ trasmessa da un gene autosomico recessivo, da cui dipende la mancata sintesi di cerulo plasmina. Questa è una proteina plasmatica che normalmente tiene fissato il rame di origine alimentare. Conseguentemente il rame esce dal circolo e si accumula nei tessuti (tesaurismosi cuprica): La sindrome biologica tipica del M. di Wilson è la seguente:

a. diminuzione del tasso di ceruloplasmina nel sangue;

b. aumento della cupremia libera, non legata alla ceruloplasmina;

c. elevazione della cupruria.

Anatomia patologica

L’accumulo di rame determina lesioni degenerative a carico di vari organi, in particolare nei nuclei lenticolari, nel fegato (degenerazione epato-lenticolare), nel rene e nella cornea. La lesione nervosa consiste in spopolamento di neuroni e in proliferazione della glia. La lesione epatica è una cirrosi, istologicamente simile a quella Morgagnana.

Sintomatologia

La sintomatologia neurologica inizia di solito in età giovanile (prima dei 25 anni). I sintomi epatici iniziano in genere prima: sui 6-10 anni.

Disturbi neuro-psichici

1. Distonia. E’ diffusa, ma prevale al volto, al collo, al tronco e alla radice degli arti. Tipicamente, la sua intensità è minima o assente a riposo e si accentua durante l’attività volontaria: al volto è responsabile di “grimaces” lentamente mutevoli, su un fondo di amimia (facies wilsoniana); ai muscoli fonatori è responsabile della disartria, che può arrivare fino all’anartria; agli arti e al tronco le lente variazioni dell’ipertono fanno assumere al soggetto degli atteggiamenti statuari: pose da schermitore, da danzatore, ecc. (le così dette “pose ginniche”) di De Lisi.

2. Ipercinesie. Hanno di solito l’aspetto del tremore, sia statico (come nel parkinsoniano), che, più spesso insorgente durante il mantenimento di un’attitudine o durante l’azione, sotto forma di scosse ampie, rapide, ed aritmiche (tremore posturale e intenzionale). Esso disturba tutte le attività volontarie, fino a rendere impossibile l’uso delle mani. Più raramente si osservano altri tipi di movimenti anormali: coreici, atetosici.

3. Disturbi psichici. All’inizio consistono in disturbi dell’affettività (episodi di depressione o di eccitamento ipomaniacale); qualche volta si osservano episodi deliranti o deliri prolungati. A lungo andare, si instaura un quadro di tipo demenziale, che si aggrava progressivamente.

Disturbi epatici

Sono quelli propri della cirrosi: itteri ripetuti, splenomegalia, emorragie da varici esofagee, anemia, ecc.

Segni pigmentari

Sono sostituiti essenzialmente dall’anelli di Kaiser-Fleischer: anello grigio verdastro che circonda la cornea, visibile ad occhio nudo o, più spesso, con la lampada a fessura; è dovuto alla deposizione del rame sulla faccia posteriore della membrana di Descemet. Quando il rame si deposita anche sul cristallino, si ha la formazione di una pseudo cataratta. Più raramente si ha anche pigmentazione cutanea grigio-brunastra, diffusa o a chiazze (melanodermia).

Evoluzione

L’evoluzione è cronica e lentamente progressiva. Di solito compaiono prima i sintomi epatici, che possono precedere anche di anni quelli neurologici. La morte avviene per vari meccanismi: emorragie digestive, cachessia, suicidio, stati di male epilettici, ecc.

Forme cliniche

I sintomi neurologici possono realizzare due quadri clinici diversi: a. M.di Wilson: è propria dell’età giovanile. Il sintomo dominante è la rigidità, che, associandosi a tremore statico, simula un parkinsonismo giovanile.b. Pseudo-sclerosi di Westphal-Strumpell: è la forma più frequente nell’adulto. I sintomi principali sono il tremore intenzionale e la disartria; poiché si associano riflessi profondi vivaci, questo quadro ricorda quello della sclerosi a placche (da ciò deriva il termine “pseudo-sclerosi”).

Terapia

Il trattamento attuale del M. di Wilson è fondato sull’impiego della penicillamina, un aminoacido di sintesi derivato dalla penicillina, che agisce come fissatore del rame libero. Esso migliora soprattutto il quadro neurologico, mentre modifica poco quello cirrotico. Perciò la terapia deve iniziare il più presto possibile ed essere mantenuta praticamente per sempre.

LE SINDROMI DISTONICHE

Sono caratterizzate dalla presenza di movimenti involontari lenti e sostenuti, che fissano transitoriamente un segmento corporeo in una postura abnorme. Spesso il movimento lento è preceduto e seguito da una serie di movimenti rapidi (tremori o mioclonie). I movimenti distonici sono minimi o assenti a riposo e compaiono nel mantenimento di una postura o nell’azione, che ne risulta notevolmente disturbata. L’intensità della contrazione può essere così elevata da causare violenti dolori. I movimenti distonici del tronco e degli arti hanno spesso un carattere torsionale, comportando la rotazione del segmento corporeo attorno al suo asse longitudinale (“spasmo di torsione”). Dal punto di vista patogenetico, i movimenti distonici sono attribuiti ad una disfunzione dello striato, di segno opposto a quella che produce il M. di Parkinson e simile a quella che determina le coree: esiste una iperfunzione del sistema dopaminergico ed un’ipofunzione di quello colinergico. Dal punto di vista etiologico e clinico, si distinguono diverse sindromi.

Distonia muscolorum deformans

E’ una malattia famigliare, ad etiologia ignota, che insorge nell’età infanto-giovanile ed ha un decorso lentamente progressivo, fino all’invalidità totale. La distonia è generalizzata e interessa i muscoli della faccia, del collo (torcicollo), del tronco (spasmi di torsione, che compromettono gravemente la marcia, che avviene con accentuazione della lordosi lombare: disbasia lordotica), degli arti. L’intelligenza di questi malati non è compromessa e non si osservano altri disturbi neurologici.

Distonie secondarie ad encefalopatie

Movimenti distonici si possono osservare nel quadro di encefalopatie varie, sia “fisse” (esiti di lesioni perinatali: asfissia, ittero nucleare o acquisite in età infantile: encefaliti), sia “progressive”. (M. di Wilson, soprattutto).

Distonie localizzate 

a. Distonia di funzione. E’ così chiamata perché il fenomeno distonico compare elettivamente quando il malato compie una data azione, sempre la stessa, spesso di natura professionale: la forma più nota è il “crampo dello scrivano”. Alcune distonie di funzione possono rappresentare l’inizio di una forma generalizzata, altre restano isolate; la loro patogenesi è ignota: si avanzano ipotesi “organiche” (disturbi extrapiramidali, forse su base biochimica) o “psicogenetiche”.

b. Torcicollo spastico. Il disturbo consiste in una rotazione forzata della testa verso un lato, con abbassamento dell’occipite sulla spalla e sollevamento del mento. Più raramente si osserva una flessione o un’estensione forzata del capo. La contrazione è assente o minima a riposo e compare quando il malato si alza dal letto. La contrazione può essere permanente o presentarsi a crisi: queste iniziano spesso con scatti rapidi e ripetuti del collo, finché il capo viene fissato nella posizione abnorme, che viene mantenuta per molti secondi o minuti. La contrazione può essere così intensa da causare violento dolore e “scrosci” delle vertebre cervicali. L’evoluzione è cronica: a lungo andare, si può sviluppare un’ipertrofia dello SCM. Etiologia. Il torcicollo spastico può presentarsi in forma isolata, senza nessuna causa apparente. In passato l’ipotesi patogenetica prevalente ere quella psicogena; attualmente si dà maggior credito ad un’ipotesi organica, che chiama in causa una disfunzione del sistema extrapiramidale. Il torcicollo spastico può comparire anche nel quadro di sindromi extrapiramidali diffuse, come la distonia nuscolorum deformans (di cui può essere il primo segno), il parkinsonismo postencefalitico, il morbo di Wilson e la discinesia da neurolettici. Terapia. Possono talora risultare efficaci i farmaci anti-dopaminergici, come l’Haloperidolo (Serenase) e le fenotiazine. Alcuni casi rispondono ad alte dosi di farmaci miorilassanti, come il Diazeam e il Baclofen (Lioresal). Nei casi resistenti sono stati tentati vari tipi di trattamento chirurgico (talamolisi stereotassica, sezione del XI e delle radici motorie cervicali), con risultati incerti.  

Distonie e discinesie da farmaci

1. L-DOPA. Sono già state descritte a proposito dalla terapia del M. di Parkinson

2. Neurolettici. Secondo l’epoca di comparsa, si distinguono in due gruppi:

a) Distonie e discinesie precoci. Compaiono all’inizio del trattamento, soprattutto in soggetti giovani. Scompaiono rapidamente alla sospensione del farmaco. Clinicamente, i movimenti anormali interessano i muscoli della faccia, degli occhi, della bocca e del collo. Alcuni sono rapidi, coreiformi: smorfie, contorsioni della lingua; altri sono lenti, distonici: trisma, apertura forzata della bocca, deviazione forzata dello sguardo verso l’alto (crisi oculogire), torcicollo.

b) Distonie e discinesie tardive. Compaiono dopo qualche anno di trattamento continuato con neurolettici, soprattutto in malati anziani. Persistono dopo la sospensione della terapia, a lungo o in modo definitivo. Non esiste un trattamento efficace. Clinicamente, i disturbi più comuni riguardano il territorio facio-bucco-linguale (discinesie coreiformi); più raramente sono interessati i muscoli del tronco e degli arti (movimenti coreo-atetosici o distonici).

Discinesia facio-bucco-linguale idiopatica

Compare in soggetti anziani, senza una causa apparente e senza altri segni di disfunzione cerebrale. Le discinesie consistono in movimenti incessanti di masticazione, lecca mento delle labbra, protrusione della lingua, che creano imbarazzo al malato quando si trova in pubblico. Alcuni malati presentano anche brevi episodi di chiusura forzata delle palpebre (“paraspasmo facciale”). Quest’ultimo disturbo si può osservare anche in forma isolata. Il trattamento consiste nella somministrazione di farmaci anti-dopaminergici.

LE SINDROMI TICCOSE

Sono movimenti involontari bizzarri, stereotipati, ripetitivi, riproducibili volontariamente e facilmente imitabili. Possono essere temporaneamente inibiti con la volontà, ma prima o poi il malato è costretto a compierli. Si osservano soprattutto alla faccia e consistono in corrugamento della fronte, battito delle palpebre, smorfie, ecc. Possono osservarsi anche in altri territori: collo, spalle, arti, ecc. Talora interessano i muscoli fonatori e respiratori e hanno allora carattere vocale o sonoro: emissione di brevi suoni, raschiamento della gola, colpi di tosse, ecc.

Forme etiologiche

Movimenti ticcosi si possono riscontrare in tre diverse condizioni morbose:

Tics semplici e transitori

Sono comuni nell’età infantile e sono espressione di uno stato di tensione emotiva. Durano da alcune settimane ad alcuni mesi e consistono in un unico tipo di movimento, che si ripete in modo stereotipo, sempre nella stessa sede. In tempi successivi lo stesso soggetto può presentare altri movimenti ticcosi in sedi diverse. Possono essere trasmessi per imitazione ad altri sottetti che convivono con il malato (per es: compagni di scuola). I bambini ticcosi sono spesso degli instabili psico-motori: non riescono a fissare a lungo la loro attenzione su un dato oggetto e non sono capaci di restare a lungo fermi. Non hanno tuttavia disturbi intellettivi o segni da danno neurologico cerebrale.

Tics multipli e persistenti

Caratterizzano la malattia dei tics (di Gilles de la Tourette). E’ una malattia spesso familiare, che inizia nell’età infantile (tra i 2 e i 12 anni) e dura per tutta la vita. E’ caratterizzata da tics motori multipli e simultanei, costantemente associati a tics vocali. In alcuni casi si osserva anche ecolalia (ripetizione compulsiva di parole udite) o ecoprassia (esecuzione compulsiva di azioni viste o comandate). Alcuni malati presentano anche coprolalia (bisogno infrenabile di pronunciare parole oscene) e comportamenti compulsivi (bisogno infrenabile di compiere azioni bizzarre, assurde o sconvenienti). Questi malati non hanno difetti intellettivi o segni di danno neurologico cerebrale. La malattia non è sostenuta da alterazioni neuropatologiche e la patogenesi è sconosciuta: è ipotizzato un disordine “idiopatico” dei sistemi regolatori della motricità, dovuto ad iperfunzione dei sistemi dopaminergici (fenotiazione, Haloperidolo).

Tics di natura organica

Si osservano nella malattie dei gangli della base (per es: parkinsonismo post-encefalico), in associazione con altri segni extrapiramidali.

LE SINDROMI MIOCLONICHE

Le mioclonie si possono osservare in un’infinità di condizioni, estremamente varie per etiologia, contesto clinico ed evoluzione. Schematicamente. Le sindromi miocloniche possono essere così suddivise:

Sindromi miocloniche come esagerazione delle mioclonie fisiologiche

 

1. Mioclono notturno di Symmonds: rappresenta un’esagerazione delle mioclonie ipniche.

2. Malattia dei sursauts: rappresenta l’esagerazione della normale risposta di “sussulto” nei confronti di stimoli sensitivo-sensoriali inaspettati. Il carattere patologico consiste nell’eccessiva manifestazione motoria (che può provocare la caduta a terra) e nella bassa soglia di stimolazione, per cui le reazioni di sorpresa sono molto frequenti. La malattia è spesso famigliare.

Mioclono d’azione

Le mioclonie sono assenti a riposo e compaiono nella contrazione volontaria (mantenimento di una postura e movimenti attivi). Si osservano in due condizioni:1. Sindrome di Lance-Adams. Fa seguito di solito ad un’encefalopatia post-anossica ed è caratterizzata dal mioclono d’azione, da atassia cerebellare e talora da difetto mentale.2. Sindrome di Ramsay-Hunt. E’ detta anche “dissinergia cerebellare mioclonica”. E’ una malattia degenerativa, talora famigliare, che insorge tra i 10 ed i 20 anni ed ha un’evoluzione lentamente progressiva. Il quadro clinico comprende, oltre al mioclono d’azione, disturbi cerebellari e cordonali posteriori (tipo M. di Friedreich) ed un difetto mentale, di solito non grave. Nel 70% dei casi si manifesta anche un’epilessia (crisi miocloniche o tonico-cloniche generalizzate).

Sindromi miocloniche epilettiche

Sono caratterizzate da mioclonie di natura epilettica, associate a scariche EEG di tipo “specifico” (punte, polipunte, polipunte-onda), focali o generalizzate. Si possono dividere in due categorie:

1. Miocloniche epilettiche incorso di sindromi epilettiche. Le Mioclonie rappresentano l’unico tipo di crisi o uno dei tipi di crisi, a cui i malati vanno soggetti. Mioclonie epilettiche caratterizzano il Piccolo Male mioclonico, l’epilessia mioclonica infantile, le assenza miocloniche e la sindrome di West.

2. Mioclonie epilettiche sintomatiche.

A) mioclonie periodiche lateralizzate, ad insorgenza acuta, associate a scariche EEG di punte periodiche sull’emisfero controlaterale, si osservano in corso di encefalite erpetica e di lesioni vascolari emisferiche (infarti o ematomi intracerebrali).

B) mioclonie periodiche bilaterali, persistenti per settimane o mesi, associate a scariche EEG di complessi lenti periodici, si osservano in corso di panencefalite sclerosante subacuta e di M. di Jacob-Creutzfeldt. Si tratta di due encefalopatie di natura virale, la prima infantile, l’altra dell’adulto, che si esprimono con demenza, deficit neurologici multipli e decorso rapido verso l’exitus nell’arco di pochi mesi o anni.

Sindromi miocloniche non epilettiche

1. Mioclono essenziale famigliare. E’ una malattia caratterizzata unicamente dalla presenza di mioclonie sporadiche, che compaiono in forma famigliare, iniziano nell’età infantile e persistono per tutta la vita.

2. Encefalopatia mioclonica infantile. Inizia nei primi anni di vita ed è caratterizzata da mioclonie sporadiche diffuse in tutto il corpo. Molto tipici sono i movimenti oculari da esse prodotti: scosse rapide, irregolari, non coniugate, caotiche (“opsoclono”). L’etiologia è sconosciuta; in alcuni casi esiste un tumore del SN (simpatoblastoma o neuroblastoma). Nei casi non tumorali, il trattamento con corticosteroidi è spesso efficace.

3. Encefalopatie metaboliche e tossiche. Sono la causa più comune di mioclonie sporadiche, che compaiono in un contesto di disturbi della coscienza e di segni neurologici multifocali, in forma subacuta. La presenza della mioclonie suggerisce fortemente la natura “non strutturale” dell’encefalopatia.

4. Mioclonie palatine. Sono mioclonie ritmiche a frequenza elevata (oltre 60 al minuto), che interessano il velo del palato (“nistagmo del velo”) e possono colpire anche altri gruppi muscolari, innervati dai nervi bulbo-pontini (palpebre, faccia, lingua, laringe). La sindrome insorge in modo acuto ed è dovuta di solito ad una lesione vascolare del tronco, che interrompe il circuito olivo-dento-rubrico.

5. Mioclonie facciali. Sono di solito unilaterali e consistono in scosse ripetitive ad alta frequenza dei muscoli facciali; sono espressione di una lesione pontina, di natura vascolare, tumorale o prodotta dalla sclerosi a placche.

6. Mioclonie spinali. Sono delle scosse ripetitive e persistenti, localizzate ad un gruppo muscolare dipendente da uno o più segmenti midollari. Le lesioni sono di varia natura: compressiva, infiammatoria, degenerativa.