Malattia di Huntington

27 Febbraio 2012 da IMCI-Doc0
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La Malattia di Huntington o MH, nome scientifico Còrea Maior, è una malattia degenerativa del sistema extrapiramidale che rientra nel capitolo delle sindromi ipercinetiche. La malattia è stata descritta nel 1872 da George Huntington. Tale patologia si presenta con caratteristiche quali ereditarietà, disturbi del movimento, fra cui còrea (dal greco, danza), disturbi cognitivi e del comportamento. L’età d’esordio si colloca attorno ai 40-50 anni. È una malattia rara, con prevalenza di circa 3 – 7 casi per 100.000 abitanti con discendenza europea occidentale e 1 per 1.000.000 con discendenza asiatica, trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza completa questo significa che chi è figlio di una persona affetta da malattia di Huntington ha una probabilità del 50% di sviluppare la malattia, anche se l’ereditarietà è complicata da possibili mutazioni nel numero di ripetizioni della sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG . La distruzione di una parte specifica dei nuclei della base (soprattutto la distruzione del nucleo caudato) significa anche la distruzione di neuroni GABA-ergici i quali sono neuroni inibitori causando così movimenti ipercinetici, dovuti in generale al venire meno delle funzioni di controllo motorio dei nuclei della base. Dal punto di vista genetico è stato individuato il gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16.3 (4p16.3) per la proteina denominata "huntingtina" (Htt) la cui funzione è stata recentemente identificata. In un lavoro del 2004 pubblicato su Cell, gli studi condotti hanno mostrato un importante coinvolgimento della Htt nel meccanismo di trasporto vescicolare assonico. Essa fungerebbe da acceleratore del complesso della Dineina, e la sua mutazione va a limitare se non annullare questo effetto propulsivo, sebbene non sia stato possibile comprendere a fondo come l’elevato numero di Glutammine incida su questa deficienza. Ciò che invece sembra certo è il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione, ossia il BDNF (Brain Derived Neuronic Factor). Questo, prodotto dalla corteccia cerebrale, è un composto che mantiene in vita i neuroni evitandone l’apoptosi. Il suo trasferimento dalla corteccia alla zona dello striatum per esempio, non può che avvenire tramite il trasporto assonico, perciò se intercorre una mutazione dell’Htt, tale fattore non arriva a destinazione e causa in breve tempo accumulo di materiale proteico con conseguente morte cellulare. Tutti i pazienti affetti dalla malattia di Huntington presentano una mutazione del gene per l’Htt, situato come detto sul braccio corto del cromosoma 4. Il gene normale presenta una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG ripetuta da 11 a 35 volte. Il numero delle ripetizioni negli affetti è aumentato (36 o più) e la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è il numero delle ripetizioni. L’amplificazione della mutazione si verifica durante la spermatogenesi ed è all’origine del fenomeno dell’anticipazione della malattia se trasmessa da parte paterna, in tale patologia si assiste ad una mutazione dinamica in quanto vi è un’espansione significativa delle triplette, ciò è da imputare ad un meccanismo di mutazione per slippage. L’insorgenza di nuove mutazioni è improbabile. Non si sa con certezza quali siano esattamente gli effetti dannosi di questa espansione delle triplette. Sia la perdita di funzioni protettive della huntingtina, sia l’acquisizione di nuove funzioni tossiche sono state descritte. La malattia è caratterizzata dalla formazione di inclusioni intranucleari ed aggregazione proteica, l’impatto degli aggregati sulla patologia non è ancora stato chiarificato. Gli aggregati potrebbero essere in un primo tempo protettivi in quanto sequestrerebbero la huntingtina mutata. Ma con l’avanzare della malattia questi aggregati potrebbero diventare nocivi in quanto impedirebbero il traffico intracellulare. L’esordio in genere è tra i 40 e 50 anni, spesso con sintomi poco specifici e non di rado di natura psichiatrica (alterazioni della personalità, irrequietezza, stati depressi). Esiste la possibilità di un’insorgenza precoce (attorno ai 20 anni), nel qual caso si parla di Malattia di Huntington giovanile. In seguito, si verifica una progressiva compromissione dei sistemi motori con movimenti involontari rapidi della muscolatura facciale, degli arti, dapprima brevi e distali, poi sempre più duraturi e diffusi tanto da dare luogo ad una strana "danza". L’andatura si fa barcollante, torsioni del tronco. Anche la fonazione è modificata con voce monotona o a volte parola esplosiva.n Precocemente è compromessa anche la motilità oculare con rallentamento delle saccadi e proseguono di pari grado con apatia, irritabilità, turbe della memoria, idee deliranti a carattere persecutorio sino a stati demenziali conclamati. La durata media di malattia è 15-25 anni, e il decesso avviene per cause intercorrenti (soprattutto complicanze polmonari). È prima di tutto clinica e si avvale della ricerca dell’espansione delle triplette. Le neuroimmagini possono mostrare atrofia corticale e dello striato con la dilatazione ventricolare. Esistono solo farmaci sintomatici che non possono modificare l’evoluzione della malattia. Nel novembre del 2007, è stato registrato in Italia il farmaco tetrabenazina (un bloccante del recettore dopaminergico), con l’indicazione terapeutica proprio relativa a tale malattia. La sua fornitura, in presenza di prescrizione specialistica, è a totale carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN). Per le discinesie si usano antagonisti della dopamina (es. aloperidolo), nelle forme giovanili dominate da rigidità può essere utile la terapia con farmaci antiparkinsoniani. Invece, nei pazienti anziani, sono da considerare come farmaci "di prima scelta" i sali dell’acido valproico.

10.02.2012

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